近日，河南省纳普生物技术有限公司研究团队在抗肿瘤药物研究中取得重要进展，通过分子杂合技术合成了多靶点抗肿瘤活性分子。该成果以“Antitumor activity and transcriptome sequencing (RNA-seq) analyses of hepatocellular carcinoma cells in response to exposure triterpene-nucleoside conjugates”为题于2024年6月28日在线发表于药物化学TOP期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》。河南省纳普生物技术有限公司王伟副研究员为通讯作者，河南省科学院高新技术研究中心王强研究员为第一作者。

对于多种因素引起的复杂疾病如癌症，阿尔兹海默病、艾滋病等，多靶点药物设计合成较单靶点药物具有重要意义。

白桦脂酸是一种具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种生理活性的天然化合物，对人体细胞几乎没有毒性，其衍生物NVX-207已进入临床实验用于治疗癌症。但水溶性过低是限制其临床应用的最大障碍。分子杂合技术通过合并两个或更多的具有相同或不同生物活性的化合物能够快速有效获得新的多靶点药物分子，同时可以根据需要选择不同的药效团来改善药物分子的脂水分配系数。该团队前期通过分子杂合技术合成了系列水溶性较好的抗HIV病毒化合物。在最新的工作中，研究团队在前期工作的基础上，合成了15个新化合物并找到一个先导化合物。该化合物的水溶性不仅较母体化合物白桦脂酸提高了40倍，活性提高了10倍，但毒性与白桦脂酸一样（>500 mg/kg）。该药物分子能够通过诱导自噬和凋亡来有效抑制肝癌细胞，荷瘤小鼠体内实验表明该化合物效果与紫杉醇一致。

基于上述研究，团队拓展了天然产物结构改造的思路，通过分子杂合技术来改善母体化合物的脂水分配系数，增加药物分子的作用靶点，为天然药物分子的开发提供有力的理论依据。

该项研究工作得到了河南省科学院基本科研费、河南省自然科学基金、河南省高层次人才国际化培养等科研项目的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116635